三級淋巴組織構(gòu)筑的腫瘤免疫微環(huán)境

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　　癌癥局部的三級淋巴組織染色（文獻(xiàn)1）
　　三級淋巴組織形成
　　三級淋巴組織形成（文獻(xiàn)1）
　　早期浸潤到腫瘤局部的淋巴細(xì)胞，以及局部的基質(zhì)細(xì)胞釋放趨化因子CXCL13以及促進(jìn)淋巴細(xì)胞發(fā)育及功能的IL-7，招募淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞（lymphoid tissue inducer，LTi）到腫瘤局部，LTi細(xì)胞是淋巴組織形成的關(guān)鍵細(xì)胞。而Th17，B細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞在有些情況下也可以代替LTi細(xì)胞，啟動淋巴組織的形成。
　　LTi細(xì)胞的LTβR和基質(zhì)細(xì)胞的LTα1β2相互結(jié)合，觸發(fā)基質(zhì)細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGFC），從而促進(jìn)高內(nèi)皮靜脈（high endothelial venule ，HEV)的發(fā)育。此外基質(zhì)細(xì)胞分泌黏附分子：血管細(xì)胞粘附分子1（VCAM1），細(xì)胞間粘附分子1（ICAM1），粘膜地址素細(xì)胞黏附分子1（MADCAM1）。
　　LTβ–LTβR結(jié)合，以及LTi細(xì)胞分泌IL-17激活基質(zhì)細(xì)胞的IL-17R，在此兩重作用之下， 基質(zhì)細(xì)胞分泌一些列趨化因子（CXCL12, CXCL13, CCL19，CCL21），這些趨化因子誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞表達(dá)LTα1β2，且從附近的高內(nèi)皮靜脈招募淋巴細(xì)胞，并控制他們進(jìn)入B細(xì)胞區(qū)和T細(xì)胞區(qū)。一部分Th細(xì)胞分化為Tfh細(xì)胞，協(xié)助三級淋巴組織的形成。
　　腫瘤三級淋巴組織的細(xì)胞構(gòu)成和功能

　　類似于次級淋巴器官，三級淋巴組織包含T細(xì)胞區(qū)和B細(xì)胞區(qū)
　　T細(xì)胞區(qū)：由T細(xì)胞，DC細(xì)胞和成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞組成
　　B細(xì)胞區(qū)：包含生發(fā)中心，漿細(xì)胞，抗體和腫瘤抗原形成的免疫復(fù)合物，濾泡DC
　　三級淋巴組織產(chǎn)生效應(yīng)T細(xì)胞和B細(xì)胞，可以在腫瘤局部直接殺死腫瘤細(xì)胞，或者通過ADCC和CDC效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞。
　　在三級淋巴組織的中樞記憶T細(xì)胞和B細(xì)胞，同時還擔(dān)負(fù)監(jiān)測腫瘤轉(zhuǎn)移的職責(zé)。
　　靠近腫瘤的三級淋巴組織的淋巴細(xì)胞則是腫瘤前體細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境，在腫瘤復(fù)發(fā)中有一定作用。
　　預(yù)后不良腫瘤的三級淋巴組織恢復(fù)
　　對于耐受，預(yù)后不良的腫瘤，通常缺乏正常的三級淋巴組織。因而通過不同的手段恢復(fù)正常三級淋巴組織，是重要的策略。
　　免疫忽視腫瘤
　　也是缺少三級淋巴組織的冷腫瘤，通常通過溶瘤病毒，放療，靶向治療，裂解腫瘤，，釋放腫瘤抗原，觸發(fā)三級淋巴組織的形成。
　　免疫耗竭的腫瘤
　　腫瘤局部的淋巴細(xì)胞表達(dá)免疫檢查點(diǎn)，使得浸潤的淋巴細(xì)胞耗竭，成為免疫無能細(xì)胞。免疫檢查點(diǎn)抑制劑被用于恢復(fù)耗竭的免疫細(xì)胞，免疫功能，促進(jìn)三級淋巴組織的正?；?br /> 　　免疫抑制型腫瘤
　　腫瘤局部大量的抑制性免疫細(xì)胞，如MDSC，Treg等，形成抑制性免疫微環(huán)境?？梢酝ㄟ^抗腫瘤血管生成，減少相關(guān)抑制性免疫細(xì)胞浸潤，清除抑制性免疫細(xì)胞（如Roche正在開發(fā)的選擇性CD25抗體藥物清除Treg）。